Warianty CYP2D6 mogą wiązać się z większym ryzykiem niepowodzenia terapii wenlafaksyną

Genetycznie uwarunkowana aktywność enzymów CYP2D6 i CYP2C19 może wpływać na metabolizm wenlafaksyny. W nowym badaniu obejmującym ponad 9 tys. pacjentów najbardziej wyraźny i powtarzalny związek z niepowodzeniem leczenia stwierdzono u osób z wolnym metabolizmem wenlafaksyny za pośrednictwem CYP2D6.  

Wenlafaksyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), stosowanym m.in. jako opcja drugiego rzutu w leczeniu depresji. Lek jest metabolizowany przede wszystkim przez CYP2D6 do aktywnej O-desmetylowenlafaksyny (ODV), a w mniejszym stopniu przez CYP2C19. Różnice w aktywności tych enzymów mogą więc wpływać na ekspozycję na wenlafaksynę i jej metabolity.  

Retrospektywna analiza objęła 5443 pacjentów z norweskiej bazy monitorowania stężenia leków oraz 3624 pacjentów UK Biobank. Za wskaźnik niepowodzenia terapii przyjęto zmianę wenlafaksyny na inny lek przeciwdepresyjny w ciągu roku od ostatniej ekspozycji. Kryterium to nie pozwalało ustalić, czy przyczyną zmiany były działania niepożądane, czy niewystarczająca skuteczność leczenia.  

W norweskiej kohorcie leczenie zmieniło 11,8% pacjentów. U osób z fenotypem wolnego metabolizmu CYP2D6 szanse zmiany leku były około dwukrotnie większe niż u osób o prawidłowym metabolizmie. Częstsze zmiany obserwowano również przy pośredniej i ultraszybkiej aktywności CYP2D6, ale zależności dotyczącej ultraszybkiego metabolizmu nie potwierdzono w drugiej kohorcie.  

Podobną zależność stwierdzono w UK Biobank. W tej kohorcie leczenie zmieniło 31,7% pacjentów, a u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 szanse zmiany wenlafaksyny były około 1,6 raza większe niż u osób o prawidłowym metabolizmie.  

Inaczej przedstawiały się wyniki dla CYP2C19. Sam fenotyp tego enzymu nie był istotnie związany z częstszą zmianą leczenia. W norweskiej kohorcie jego znaczenie ujawniło się jednak u osób z jednocześnie zmniejszoną aktywnością CYP2D6 i CYP2C19 — w tej grupie szanse zmiany leczenia były ponad sześciokrotnie większe niż u pacjentów o prawidłowym metabolizmie obu enzymów.  

Różnicom genetycznym towarzyszyły wyraźne różnice w ekspozycji na lek. W analizie farmakokinetycznej obejmującej 3385 pacjentów osoby z wolnym metabolizmem CYP2D6 miały około 4,5-krotnie wyższe stężenie wenlafaksyny i około 70% niższe stężenie ODV niż osoby o prawidłowym metabolizmie. Przy jednocześnie zmniejszonej aktywności CYP2D6 i CYP2C19 stężenie wenlafaksyny było około 17 razy wyższe.  

Pacjenci z wolnym metabolizmem CYP2D6 otrzymywali w obu kohortach średnio około 10% niższe dawki wenlafaksyny. Autorzy wskazują, że może to wspierać hipotezę o gorszej tolerancji leczenia, ale badanie nie pozwala ustalić, czy zmiana leku wynikała z działań niepożądanych, czy z niewystarczającej skuteczności. Nie wiadomo również, czy konkretne modyfikacje dawkowania na podstawie genotypu poprawiłyby wyniki terapii.  

Wyniki sugerują, że genotypowanie CYP2D6, a potencjalnie także CYP2C19, może w przyszłości pomóc w indywidualizacji leczenia wenlafaksyną. Autorzy podkreślają jednak, że badanie miało charakter retrospektywny i obserwacyjny i nie dowodzi korzyści z rutynowego genotypowania. Potrzebne są prospektywne badania, które ocenią skuteczność takiej strategii oraz jej opłacalność.  

Piśmiennictwo: 

1. Yoomi Park, Hasan Çağın Lenk, Yitian Zhou, Volker M Lauschke, Espen Molden Association between CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and venlafaxine treatment failure: a retrospective study on two cohorts from Norway and the UK, Lancet Psychiatry 2026; 13: 852–60