Nowa forma ketaminy bez wyraźnej dysocjacji. Badanie wskazuje na potencjał w depresji lekoopornej

Doustna ketamina o przedłużonym uwalnianiu KET01 wywoływała znacznie mniej objawów dysocjacyjnych niż donosowa esketamina, a w badaniu u pacjentów z depresją lekooporną przynosiła wczesną poprawę objawów. Główny punkt końcowy dotyczący skuteczności po trzech tygodniach nie został jednak osiągnięty. 

Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych dotyczących KET01 opublikowano w JAMA Network Open. W badaniu fazy 1 uczestniczyło 26 zdrowych mężczyzn. Porównano pojedynczą dawkę 240 mg KET01 z donosową esketaminą w dawce 84 mg. Różnica w nasileniu dysocjacji była wyraźna: średnia maksymalna zmiana wyniku w Skali Stanów Dysocjacyjnych Administrowanej przez Klinicystę (CADSS) wyniosła 0,7 punktu po KET01 wobec 29,6 punktu po esketaminie. Klinicznie istotne objawy dysocjacyjne wystąpiły u jednej osoby otrzymującej KET01, podczas gdy po esketaminie odnotowano je u 24 z 25 uczestników. 

W badaniu fazy 2, obejmującym 122 pacjentów ambulatoryjnych z depresją lekooporną, KET01 stosowano przez trzy tygodnie w dawce 120 lub 240 mg na dobę albo podawano placebo, jako uzupełnienie standardowej terapii przeciwdepresyjnej. W grupie otrzymującej 240 mg poprawa wyników w Skali Oceny Depresji Montgomery’ego-Åsberga (MADRS) była widoczna już po pierwszej dawce. W porównaniu z placebo różnica osiągnęła nominalną istotność statystyczną w 4. i 7. dniu.  

Efekt ten nie przełożył się jednak na spełnienie głównego punktu końcowego. W 21. dniu różnica w nasileniu objawów depresji między KET01 w dawce 240 mg a placebo nie była istotna statystycznie. Autorzy określają obserwowane wyniki dotyczące skuteczności jako sygnał wymagający dalszej oceny.  

W analizie drugorzędowych punktów końcowych odpowiedź kliniczną, definiowaną jako co najmniej 50-procentowa poprawa w skali MADRS, uzyskano u 47,5% pacjentów przyjmujących 240 mg KET01 i 37,5% osób otrzymujących placebo. Remisję odnotowano odpowiednio u 40% i 25% pacjentów.  

KET01 nie powodował wyraźnych zmian częstości tętna ani ciśnienia tętniczego, podczas gdy po donosowej esketaminie obserwowano szybki wzrost obu parametrów. W badaniu fazy 2 od 2. tygodnia leczenia obserwowano także wzrost aktywności enzymów wątrobowych – ALT, AST i GGT. Zmiany te normalizowały się po zakończeniu leczenia. Przy dawce 240 mg aktywność ALT oraz GGT przekraczały trzykrotność górnej granicy normy u 10% pacjentów. Autorzy nie podali jednak dokładnie, po jakim czasie od zakończenia leczenia nastąpiła normalizacja ani czy dotyczyła ona każdego z pacjentów z tym nasileniem zmian.  

Profil farmakokinetyczny KET01 różnił się od donosowej esketaminy: po doustnym preparacie stężenie ketaminy narastało wolniej i osiągało niższe maksimum, natomiast ekspozycja na jej metabolity była większa. Autorzy zaznaczają jednak, że rola metabolitów w działaniu przeciwdepresyjnym pozostaje nieustalona.  

Zdaniem autorów wyniki uzasadniają dalszy rozwój KET01 i prowadzenie większych badań fazy 3. Obecne dane mają jednak ograniczenia: badania obejmowały niewielkie grupy, obserwacja była krótka, a w badaniu fazy 2 nie zastosowano aktywnego komparatora. Nie pozwala to jeszcze ocenić długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa preparatu. 

Piśmiennictwo: 

Walter M, zu Eulenburg C, Damyanova A, Schmid K, Schwienbacher I, Papanastasiou E, Maiboe K, Arvastson L, Strote C, Gehrlach D, Eriksson H. Oral Prolonged-Release Ketamine for Treatment-Resistant Depression: Two Randomized Clinical Trials. JAMA Network Open. 2026;9(6):e2619121