Strategie terapeutyczne
Nowe biomarkery predykcyjne w onkologii precyzyjnej
Znaczenie fuzji genu NTRK, zmian w genie RET i mutacji genu KRAS G12C w doborze leczenia celowanego
lek. Bartosz Spławski
- Artykuł podsumowuje biologiczne podstawy biomarkerów, aspekty diagnostyki (w tym rolę sekwencjonowania następnej generacji [NGS – next generation sequencing]) oraz kluczowe badania kliniczne potwierdzające skuteczność terapii dla każdej z omawianych zmian
Onkologia precyzyjna opiera się na biomarkerach predykcyjnych, które umożliwiają dobór terapii ukierunkowanych molekularnie. Szczególnie istotne klinicznie są fuzje genu NTRK, rearanżacje (fuzje) i wybrane mutacje genu RET oraz mutacja KRAS G12C. Fuzje genów NTRK i RET są rzadkie, ale zwykle stanowią silny główny wyłącznik (driver alterations), co przekłada się na wysoką skuteczność selektywnych inhibitorów kinaz w odpowiednio dobranych populacjach pacjentów. Mutacja KRAS G12C jest częstsza (zwłaszcza w niedrobnokomórkowym raku płuca [NSCLC – non-small cell lung cancer]) i stała się celem leczenia za pomocą inhibitorów kowalencyjnych, choć wyniki są silnie zależne od typu nowotworu (np. NSCLC vs przerzutowy rak jelita grubego [mCRC – metastatic colorectal cancer]) oraz ograniczane przez mechanizmy oporności1-3.
Biomarkery predykcyjne informują o prawdopodobieństwie odpowiedzi na określoną terapię. W praktyce klinicznej ich wartość zależy od:
- wiarygodnej metody detekcji
- dostępności terapii ukierunkowanej
- jakości dowodów klinicznych (preferencyjnie z badań prospektywnych klinicznych).
Dynamiczny rozwój terapii celowanych oraz poszerzanie wskazań nowotworowo niezależnych (tumour-agnostic) zwiększyły znaczenie profilowania wielogenowego NGS w zaawansowanej chorobie. European Society of Medical Oncology (ESMO) w swoich wytycznych z 2024 r. wskazuje sytuacje, w których NGS powinno być rutynowo rozważane, oraz akcentuje wykrywanie zmian o wysokiej wykonalności (actionability), w tym m.in. rearanżacji (fuzji) i wybranych mutacji1. W NSCLC szczególne znaczenie ma koncepcja nowotworów uzależnionych od onkogenu (oncogene-addicted), w których kompleksowe testowanie (m.in. RET, NTRK, KRAS G12C) stanowi element standardu diagnostyczno-terapeutycznego i wpływa na sekwencjonowanie leczenia2,3.
Fuzje genów NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3)
Znaczenie biologiczne i kliniczne
Fuzje NTRK prowadzą do powstania białek fuzyjnych TRK o konstytutywnej aktywności kinazowej, napędzających proliferację i przeżycie komórkowe. Wykrycie tych fuzji ma zwykle bezpośrednie konsekwencje terapeutyczne, ponieważ stanowi biomarker silnie predykcyjny dla inhibitorów (TRK – tropomyosin receptor kinase), często w modelu tumour-agnostic4,5.
