lek. Natalia Machoń

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Owczarczyk-Saczonek

Na początku artykułu warto zdefiniować i rozróżnić podstawowe pojęcia: mikrobiota i mikrobiom. Mikrobiota oznacza zbiór żywych mikroorganizmów zasiedlających dany obszar skóry, czyli bakterii, grzybów, wirusów i innych drobnoustrojów. Mikrobiom jest pojęciem szerszym, ponieważ obejmuje mikrobiotę, jej materiał genetyczny, metabolity oraz warunki mikrośrodowiska, w którym te drobnoustroje funkcjonują. W praktyce dermatologicznej istotne jest więc nie tylko to, jakie mikroorganizmy są obecne na skórze, lecz także jakie funkcje pełnią i jak wpływają na barierę naskórkową oraz odporność wrodzoną^1-3.

Skóra jako nisza immunologiczno-mikrobiologiczna

Skóra jest narządem stale eksponowanym na czynniki zewnętrzne, takie jak urazy mechaniczne, promieniowanie ultrafioletowe, detergenty, kosmetyki, leki miejscowe i antyseptyki. Mimo tej ekspozycji u większości osób nie dochodzi do przewlekłej reakcji zapalnej ani do trwałej kolonizacji przez patogeny. Jeden z warunków takiej równowagi stanowi współdziałanie bariery fizycznej, chemicznej, immunologicznej i mikrobiologicznej. Współczesne badania wskazują, że mikrobiom nie jest wyłącznie warstwą zewnętrzną bariery skórnej, ale uczestniczy w dojrzewaniu i modulacji odpowiedzi immunologicznej, wpływa na różnicowanie keratynocytów oraz ogranicza ekspansję drobnoustrojów potencjalnie chorobotwórczych.

Skład mikrobiomu zależy od okolicy anatomicznej. Obszary łojotokowe, takie jak twarz, plecy i klatka piersiowa, sprzyjają rozwojowi lipofilnych bakterii Cutibacterium oraz grzybów z rodzaju Malassezia. Natomiast okolice narażone na większą wilgotność, takie jak doły pachowe, pachwiny i przestrzenie międzypalcowe, charakteryzują się znaczniejszym udziałem Corynebacterium i Staphylococcus. Ta topografia ma bezpośrednie znaczenie kliniczne, ponieważ wiele dermatoz rozwija się w określonych okolicach: trądzik w obrębie jednostki włosowo-łojowej, łojotokowe zapalenie skóry w okolicach bogatych w gruczoły łojowe, a trądzik odwrócony w okolicach wyprzeniowych i mieszkowych.

Prawidłowy mikrobiom skóry nie ma jednego uniwersalnego składu, ponieważ zależy od lokalizacji anatomicznej i warunków mikrośrodowiska. W ujęciu ogólnym dominują bakterie należące m.in. do typów Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria i Bacteroidetes. Na poziomie rodzajów najczęściej opisywane są Cutibacterium, Staphylococcus, Corynebacterium i Streptococcus, natomiast głównym składnikiem grzybiczym jest Malassezia. W warunkach zdrowia większe znaczenie niż sama obecność konkretnego gatunku mają: stabilność ekosystemu, różnorodność drobnoustrojów oraz zachowanie mechanizmów odporności kolonizacyjnej^1-3.

U zdrowych osób obserwuje się duże różnice osobnicze w zakresie mikrobiomu, zależnie od wieku, płci, klimatu, higieny, chorób współistniejących, stosowanych leków lub antybiotykoterapii. Z tego względu istotne jest, by wziąć pod uwagę, czy dany mikrobiom spełnia prawidłowo swoją funkcję, czy też sprzyja przewlekłemu zapaleniu^1-3.

Mikrobiom jako element odporności wrodzonej

Odporność wrodzona skóry obejmuje mechanizmy szybkie, nieswoiste i miejscowe. Należą do nich: szczelność warstwy rogowej, kwaśne pH, lipidy naskórkowe, peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP – antimicrobial peptides), aktywacja dopełniacza, odpowiedź cytokinowa keratynocytów, funkcja komórek Langerhansa, komórek dendrytycznych, makrofagów, neutrofilów, mastocytów, komórek limfoidalnych wrodzonych i zakończeń nerwowych. Mikrobiota pozostaje z tym układem w ścisłej relacji. Drobnoustroje komensalne konkurują z patogenami o niszę i składniki odżywcze, produkują bakteriocyny oraz cząsteczki hamujące wirulencję innych bakterii, a zarazem dostarczają sygnałów tonizujących aktywność komórek gospodarza^1,2.

Keratynocyt jest centralną komórką tego układu. Nie stanowi jedynie elementu architektury naskórka, lecz aktywną komórkę immunologiczną zdolną do rozpoznawania wzorców molekularnych drobnoustrojów za pośrednictwem receptorów PRR (pattern recognition receptors), w tym TLR (Toll-like receptors) i NLR (NOD-like receptors). Pobudzenie tych receptorów prowadzi do produkcji cytokin, chemokin oraz AMP, takich jak β-defensyny, katelicydyna LL-37, rybonukleaza 7, psoriazyna i dermicydyna. Odpowiedź ta musi być precyzyjnie kontrolowana, ponieważ zbyt słaba sprzyja kolonizacji patogenami, natomiast nadmierna może prowadzić do utrwalenia zapalenia. Znaczenie tego zjawiska jest szczególnie widoczne w atopowym zapaleniu skóry (AZS), w którym zapalenie typu 2, defekt filagryny, podwyższone pH skóry oraz zaburzenia lipidowe ułatwiają kolonizację Staphylococcus aureus i zmniejszają skuteczność naturalnych mechanizmów przeciwdrobnoustrojowych^4-7.

Komensale mogą także wzmacniać barierę naskórkową niezależnie od działania bakteriobójczego. Niektóre szczepy Staphylococcus epidermidis modulują różnicowanie keratynocytów i syntezę lipidów, a sygnały mikrobiologiczne poprzez receptor węglowodorów arylowych (AHR – aryl hydrocarbon receptor) wpływają na programy transkrypcyjne związane z dojrzewaniem naskórka. W modelach doświadczalnych kolonizacja skóry przez określone komensale sprzyja także rozwojowi miejscowych odpowiedzi limfocytów T produkujących interleukinę 17 (IL-17), które uczestniczą zarówno w obronie przeciwzakaźnej, jak i w naprawie nabłonka po uszkodzeniu^1,3.

Istotną kwestią jest również odporność kolonizacyjna przeciwko S. aureus. Gronkowce koagulazoujemne mogą produkować własne AMP oraz cząsteczki zakłócające system quorum sensing S. aureus, ograniczając ekspresję toksyn i czynników wirulencji. Oznacza to, że korzystny efekt komensali może wynikać nie tylko z eliminacji patogenu, lecz także z wyciszenia jego właściwości prozapalnych. W związku z tym sama obecność S. aureus nie zawsze wystarcza do wyjaśnienia ciężkości choroby. Istotna jest także aktywność toksyn, zdolność tworzenia biofilmu i interakcja z uszkodzoną barierą^1,4,8.

Najważniejsze mechanizmy, poprzez które mikrobiom skóry oddziałuje na odporność wrodzoną, zestawiono w tabeli 1^1,2,8.

Tabela 1. Wybrane mechanizmy udziału mikrobiomu skóry w odporności wrodzonej^1,2,4-6,8-10

Dysbioza

Jednym z najważniejszych wyzwań interpretacyjnych pozostaje odróżnienie dysbiozy będącej przyczyną choroby od dysbiozy wtórnej do zapalenia, uszkodzenia bariery skórnej i stosowanego leczenia. W wielu dermatozach oba te aspekty współistnieją. Stan zapalny wpływa na pH, temperaturę, potliwość, skład lipidów, dostępność żelaza i białek gospodarza, a więc tworzy nowe warunki ekologiczne. Następnie zmieniony mikrobiom może nasilać zapalenie poprzez wydzielane toksyny, proteazy, lipazy, tworzony biofilm oraz aktywację receptorów odporności wrodzonej. Powstaje dodatnie sprzężenie zwrotne, w którym bariera, mikrobiota i układ immunologiczny wzajemnie się destabilizują.