dr hab. n. med. Renata Rubinsztajn, prof. UM MSC

Astma ciężka występuje u 5-10% chorych na astmę¹. Zgodnie z definicją chory na astmę ciężką pomimo optymalnego leczenia i prawidłowej techniki inhalacji, a także po wykluczeniu innych czynników i chorób mogących wpływać na objawy zgłasza przewlekle typowe dolegliwości (duszność, kaszel, ucisk w klatce piersiowej, świsty w czasie oddychania, wybudzenia nad ranem) oraz doświadcza ciężkich zaostrzeń. Dolegliwości te ograniczają pacjenta w jego codziennych czynnościach, wpływają na pracę zawodową i życie rodzinne. Częste zaostrzenia wymagają włączenia lub zwiększenia dawki glikokortykosteroidów podawanych systemowo (sGKS), dodatkowych wizyt lekarskich i hospitalizacji. U chorych rozwijają się powikłania związane ze stałym lub częstym leczeniem sGKS, między innymi otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, co dodatkowo niekorzystnie wpływa na ich stan ogólny². Zgodnie z wytycznymi Global Initiative for Asthma (GINA) postępowanie z pacjentem poza diagnostyką i rozpoznaniem astmy, w tym astmy ciężkiej, powinno obejmować również poszukiwanie czynników, które mogą wpływać na kontrolę choroby. Należą do nich zła inhalacja leku i nieprzestrzeganie zaleconego postępowania. Trzeba także pamiętać o optymalnym leczeniu chorób towarzyszących, takich jak zaburzenia lękowo-depresyjne, otyłość, przewlekłe zapalenie zatok, choroby krtani, choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease), obturacyjny bezdech senny (OBS) bądź przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Ponadto pacjent powinien być poinformowany o unikaniu czynników zaostrzających, np. wyrobów tytoniowych, alergenów, na które jest uczulony (środowiskowych i w miejscu pracy), oraz niektórych leków (m.in. β-adrenolityków lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych), a także infekcji².

Wykorzystanie możliwych wariantów leczenia niebiologicznego (umiarkowane/duże dawki wziewnych glikokortykosteroidów [wGKS] z długo działającymi β₂-mimetykami [LABA – long-acting β₂-agonists], długo działającymi lekami przeciwcholinergicznymi [LAMA – long-acting muscarinic antagonists] oraz lekami antyleukotrienowymi) i nieuzyskanie poprawy kontroli choroby powinno skierować nasze myślenie w stronę leczenia biologicznego.

Od 2013 roku istnieje w Polsce możliwość leczenia pacjentów z astmą ciężką w ramach programu lekowego (obecnie B.44)³. Pierwszym lekiem w programie był omalizumab, następnie dostępne były leki przeznaczone dla pacjentów z astmą eozynofilową (mepolizumab, dupilumab i benralizumab), a w 2024 roku tezepelumab.

Kwalifikacja pacjenta do programu lekowego bardzo dokładnie jest opisana w dokumencie zamieszczonym na stronie gov.pl³. Pacjent musi spełnić opisane w nim kryteria włączenia i nie mogą u niego występować przeciwwskazania do terapii.

Przygotowując pacjenta do leczenia biologicznego, należy określić fenotyp choroby i – co najważniejsze – mieć udokumentowane zaostrzenia wymagające włączenia lub zwiększenia dawki sGKS.

Zapalenie typu Th2 występuje u większości pacjentów z astmą ciężką i charakteryzuje się wzrostem stężenia cytokin (interleukin [IL] 4, 5 i 13) wytwarzanych w odpowiedzi na alergen. Ponadto w odpowiedzi na różne czynniki zewnętrzne (alergeny, wirusy, zanieczyszczenie powietrza i inne) produkowane są alarminy (IL-33, IL-25 i limfopoetyna podścieliska grasicy [TSLP – thymic stromal lymphopoietin]), które aktywują odpowiedzi wrodzoną i nabytą będące elementem patomechanizmów astmy oskrzelowej². Pacjenci z zapaleniem Th2 często mają podwyższoną liczbę eozynofilów zarówno we krwi obwodowej, jak i plwocinie indukowanej, podwyższone stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO – fraction of exhaled nitric oxide), cechy atopii i podwyższone stężenie całkowite immunoglobuliny E (cIgE)². Należy pamiętać, że duże dawki wGKS, a przede wszystkim sGKS, wpływają na liczbę eozynofilów i stężenie FeNO. Badania te należy więc powtarzać w poszukiwaniu wartości wymaganych do zakwalifikowania pacjenta do programu lekowego.

Poniżej przedstawiono krótką charakterystykę leków, które obecnie można stosować u chorych na astmę ciężką. O wyborze leku decyduje lekarz w ośrodku prowadzącym program lekowy na podstawie dostarczonej dokumentacji, w tym morfologii z liczbą eozynofilów.

Omalizumab

Omalizumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1/κ, które wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora o wysokim powinowactwie na bazofilach i komórkach tucznych (FcεRI). W ten sposób zmniejsza ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Leczenie omalizumabem hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczą zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i w tkankach oraz redukcja stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne⁴.

Badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność omalizumabu u chorych na astmę alergiczną. W badaniu INNOVATE u pacjentów w wieku 12-75 lat wykazano w czasie 28 tygodni leczenia istotne w porównaniu z placebo zmniejszenie liczby zaostrzeń i wizyt na szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR). U pacjentów leczonych omalizumabem poprawiły się jakość życia, poranny maksymalny przepływ wydechowy (PEF – peak expiratory flow) i wyniki testu kontroli astmy (ACT – asthma control test)⁵. W trwającym 3 lata badaniu typu real-life u pacjentów z niekontrolowaną astmą udokumentowano lepszą kontrolę choroby (ACT 12,4 vs 20,5 pkt) i wyższe parametry wentylacyjne (nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa [FEV₁ – forced expiratory volume in one second]). Ponadto zmniejszyły się liczby wizyt na SOR oraz hospitalizacji, w tym pobytów na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM). W badanej grupie zmniejszono dobową dawkę wGKS (beklometazon: z 1750 do 766 µg/24 h)⁶. W wieloośrodkowym badaniu SOLAR w trakcie leczenia omalizumabem uzyskano poprawę jakości życia związaną z astmą i objawami ze strony nosa⁷. Podobnie Hanania i wsp. w swoim badaniu odnotowali redukcję liczby zaostrzeń i dawek leku doraźnego, ponadto poprawiła się jakość życia pacjentów⁸. W metaanalizie 25 badań oceniających skuteczność omalizumabu u pacjentów z ciężką i umiarkowaną astmą wykazano zmniejszenie liczby zaostrzeń, hospitalizacji oraz redukcję dawki wGKS w trakcie leczenia w porównaniu z placebo⁹. W powyższych badaniach zwracano uwagę na bardzo dobrą tolerancję leku.

Omalizumab w ramach programu lekowego u chorych na astmę ciężką jest stosowany u dzieci w wieku 6-11 lat, a także u młodzieży i dorosłych ≥12 roku życia z ciężką, niekontrolowaną alergiczną astmą oskrzelową, z alergią na alergeny całoroczne potwierdzoną punktowymi testami skórnymi lub testami swoistych IgE. Pacjenci muszą spełnić pozostałe kryteria opisane w programie lekowym B.44³. Dawka leku jest dobierana na podstawie masy ciała i wartości cIgE. Lek podaje się podskórnie co 2 lub 4 tygodnie.

Omalizumab jest stosowany również w ramach programu lekowego B.107 w terapii wspomagającej pokrzywki spontanicznej u dorosłych i młodzieży ≥12 roku życia, u których nie stwierdzono wystarczającej odpowiedzi na stosowanie antagonistów receptora H1⁴.

Mepolizumab

Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1/κ) skierowanym przeciwko ludzkiej IL-5. Lek charakteryzuje się zarówno wysokim powinowactwem, jak i swoistością do tej interleukiny. Mepolizumab hamuje aktywność IL-5 poprzez blokowanie jej wiązania z łańcuchem α kompleksu receptora IL-5 na powierzchni eozynofila. U pacjentów z astmą ciężką eozynofilową w trakcie leczenia mepolizumabem w dawce 100 mg co 4 tygodnie obserwowano zmniejszenie liczby eozynofilów o 84% w porównaniu z placebo¹⁰.

Skuteczność mepolizumabu u chorych na astmę ciężką była oceniana w 3 randomizowanych badaniach trwających od 24 do 52 tygodni, prowadzonych w grupach równoległych u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Do badania DREAM i MENSA zakwalifikowano 1192 pacjentów, u których pomimo optymalnego leczenia wystąpiły co najmniej 2 zaostrzenia w ciągu 12 miesięcy (średnia liczba zaostrzeń 3,6). W obu badaniach odpowiednio 31% i 24% chorych było leczonych sGKS. W badaniu DREAM w porównaniu z grupą placebo uzyskano istotne zmniejszenie liczby zaostrzeń wymagających zastosowania sGKS i/lub hospitalizacji, i/lub wizyt na SOR po podaniu dożylnym mepolizumabu w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg¹¹. W badaniu MENSA mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie co 4 tygodnie przez 32 tygodnie istotnie zredukował częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w czasie 12 miesięcy (0,83 vs 1,74), zaostrzeń wymagających hospitalizacji lub wizyt na SOR. U badanych uzyskano poprawę FEV₁ (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela) oraz jakości życia mierzonej za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)¹². Łączna analiza wyników wykazała, że wyjściowo liczba zaostrzeń korelowała z wysoką liczbą eozynofilów. Lek był skuteczniejszy u pacjentów z wyższą ich liczbą¹³. Poprawa kliniczna w trakcie leczenia mepolizumabem pozwoliła na redukcję dawki sGKS (mediana redukcji dawki wyjściowej 50% w grupie mepolizumabu vs 0% w grupie placebo)¹⁴. Autorzy badania SIRIUS udokumentowali ponadto, że mimo redukcji dawki sGKS zmniejszyła się liczba zaostrzeń¹⁴. Ten korzystny efekt kliniczny potwierdzono w 3 niezaślepionych badaniach długoterminowych (n = 998, mediana czasu obserwacji 2,8 roku): COLUMBA¹⁵, COSMOS¹⁶ i COSMEX¹⁷. Domvri i wsp. wykazali w badaniu oceniającym mepolizumab u pacjentów z ciężką astmą o późnym początku i fenotypie eozynofilowym ze słabą odwracalnością obturacji nie tylko poprawę kliniczną, lecz także wpływ na wskaźniki remodelingu tkankowego, co wskazuje na efekt modyfikujący przebieg choroby¹⁸. Mepolizumab ma wysoki profil bezpieczeństwa. Obserwowane objawy niepożądane były porównywalne z tymi, które występowały w grupie placebo.

Obecnie mepolizumab jest zarejestrowany w leczeniu uzupełniającym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat z astmą ciężką eozynofilową. W programie lekowym B.44 leczeni są tym preparatem pacjenci powyżej 18 roku życia, u których podczas wizyty kwalifikacyjnej albo w ciągu 12 poprzedzających miesięcy stwierdzono w badaniu liczbę eozynofilów ≥350 komórek/µl lub ≥150 komórek/µl, jeżeli systematycznie przez 6 miesięcy przed kwalifikacją z powodu braku kontroli astmy konieczne było u nich przyjmowanie sGKS w dawce ≥5 mg/24 h i skumulowana roczna dawka GKS doustnych wynosi ≥1,0 g (w przeliczeniu na prednizon). Ponadto chorzy muszą spełniać pozostałe kryteria włączenia do programu³. Mepolizumab podawany jest podskórnie w dawce 100 mg co 4 tygodnie.

Ponadto lek ma rejestrację w: