• leczeniu uzupełniającym terapię glikokortykosteroidami donosowymi u dorosłych z ciężkim przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych, z polipami nosa, u których leczenie GKS o działaniu ogólnoustrojowym i/lub zabieg chirurgiczny nie zapewniają kontroli choroby (program lekowy B.156)
• leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku ≥6 lat z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (program lekowy B.75)
• leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (program lekowy B.169)
• uzupełnieniu leczenia podtrzymującego niedostatecznie kontrolowanej POChP, charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi pomimo skojarzonego leczenia wGKS z LABA i LAMA.

Benralizumab

Benralizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG1/κ) skierowane przeciwko eozynofilom. Lek jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO – Chinese hamster ovary). Benralizumab łączy się swoiście z podjednostką α ludzkiego receptora dla interleukiny 5 (IL-5Rα), który znajduje się na powierzchni eozynofilów i bazofilów. W procesie produkcji benralizumab jest pozbawiany fukozy w domenie Fc, co skutkuje wysokim powinowactwem do receptorów FcεRIII na immunologicznych komórkach efektorowych, np. komórkach NK (natural killer). W ten sposób dochodzi do apoptozy eozynofilów i bazofilów w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), a w konsekwencji do wzrostu siły działania przeciwzapalnego leku¹⁹.

Działanie antyeozynofilowe benralizumabu polega na:

• połączeniu się z podjednostką α receptora IL-5 na eozynofilach i bazofilach (reakcja ta zachodzi zarówno we krwi obwodowej, jak i w tkankach oraz komórkach progenitorowych szpiku)
• aktywnym usunięciu eozynofilów poprzez wiązanie fragmentu Fc z komórkami NK i wzmocnienie mechanizmu ADCC.

To podwójne działanie powoduje, że w przypadku benralizumabu mamy do czynienia z aktywną deplecją eozynofilów²⁰.

Jak pokazują badania, benralizumab bardzo szybko i skutecznie zmniejsza liczbę eozynofilów. W badaniach II fazy po podaniu 25 mg benralizumabu podskórnie uzyskano eliminację eozynofilów we krwi już w ciągu pierwszej doby. Wraz ze spadkiem ich liczby redukcji uległy również stężenia białek cytotoksycznych (kwaśne białko eozynofilowe [ECP – eosinophil cationic protein] i neurotoksyna pochodząca z eozynofilów [EDN – eosinophil-derived neurotoxin])²¹. U chorych na astmę, leczonych sGKS, z liczbą eozynofilów >150 komórek/µl benralizumab obniżył istotnie liczbę ich dojrzałych form zarówno we krwi, jak i w plwocinie w porównaniu z placebo²².

Dane z badań podstawowych jednoznacznie potwierdziły się w badaniach klinicznych. W badaniach SIROCCO i CALIMA już po podaniu pierwszej dawki benralizumabu u pacjentów z astmą eozynofilową (liczba eozynofilów ≥300 komórek/µl), leczonych dużą dawką wGKS + LABA uzyskano istotną w porównaniu z placebo poprawę wartości FEV₁, która utrzymy­wała się przez cały okres terapii^23,24. Lek działa szybko – już w pierwszej dobie leczenia pacjenci mieli wyższy poranny PEF^23-25. Ponadto zmniejszyła się liczba dawek leków doraźnych i poprawiła jakość życia²⁶, a przede wszystkim uzyskano redukcję liczby zaostrzeń²⁷. Badania SIROCCO i CALIMA potwierdziły w wielotygodniowej (48 i 56 tygodni) obserwacji zmniejszenie ryzyka zaostrzeń i utrzymywanie się korzyści leczenia w ciągu dalszej obserwacji (badanie BORA)²⁸. W badaniach ZONDA i BORA wykazano, że po włączeniu leczenia benralizumabem udało się zredukować dawkę sGKS u ponad 70% pacjentów o ponad 50%, a u około 40% nawet o ponad 90% dotychczas stosowanej dawki bez utraty kontroli choroby²⁹. W badaniu PONENTE u około 62% pacjentów udało się wyeliminować sGKS. W badanej grupie 74% pacjentów nie miało w okresie obserwacji zaostrzeń choroby³⁰. Co więcej, autorzy badania SHAMAL wykazali możliwość redukcji dawki wGKS u 92% chorych na astmę ciężką bez utraty kontroli astmy i zaostrzeń³¹. W badaniach udokumentowano wysoki profil bezpieczeństwa leku. Do zgłaszanych objawów niepożądanych należały: zapalenie gardła, reakcje z nadwrażliwości, ból głowy, gorączka oraz reakcja w miejscu podania.

Obecnie benralizumab jest zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym astmy ciężkiej eozynofilowej u pacjentów powyżej 18 roku życia w ramach programu lekowego B.44³.

Benralizumab podaje się podskórnie: na początku w dawce 30 mg co 4 tygodnie (3 pierwsze dawki), następnie 30 mg co 8 tygodni.

Ponadto lek ma rejestrację w leczeniu uzupełniającym u pacjentów powyżej 18 roku życia z nawracającą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (program lekowy B.75)³.

Dupilumab

Dupilumab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG4, które łączy się z podjednostką α receptora typu I dla IL-4, będącą wspólną składową receptora typu II dla IL-4 i IL-13. Dupilumab hamuje przekazywanie sygnałów poprzez IL-4 (receptor typu I dla IL-4 – IL4α/γc) i IL-13 (receptor typu II składający się z IL-4Rα i IL-13Rα)³¹. IL-4 i IL-13 są głównymi czynnikami chorób zapalnych typu 2, takich jak atopowe zapalenie skóry i astma. Blokowanie szlaku IL-4/IL-13 za pomocą dupilumabu u pacjentów zmniejsza liczbę mediatorów zapalenia typu 2 (stężenie tlenku azotu [FeNO] oraz krążącej eotaksyny 3, całkowitej IgE, IgE swoistych alergenowo, chemokiny TARC i periostyny oraz biomarkerów typu 2)³². Klinicznie powoduje to poprawę parametrów spirometrycznych i spadek liczby zaostrzeń. W trakcie terapii dupilumabem liczba eozynofilów zmniejsza się zarówno we krwi obwodowej, jak i w tkankach. Przejściowy ich wzrost we krwi obserwowany w badaniach klinicznych jest związany z tym, że lek blokuje wpływ IL-4 i IL-13 na przeżycie, aktywację i rekrutację eozynofilów do tkanek, natomiast IL-5 oddziałuje na ich dojrzewanie i uwalnianie ze szpiku.

W badaniach rejestracyjnych wykazano skuteczność dupilumabu u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z astmą leczonych wGKS w dawce średniej/dużej + LABA. W porównaniu z placebo dupilumab stosowany co 2 tygodnie zwiększył wartość FEV₁, zmniejszył roczny wskaźnik zaostrzeń oraz poprawił jakość życia badanych³³. Podobne wyniki uzyskali Castro i wsp. Analiza podgrup w zależności od liczby eozynofilów wykazała lepszą skuteczność leku u pacjentów z eozynofilią ≥300/µl³⁴. U 70,1% pacjentów leczonych dupilumabem w ciągu 24 tygodni zredukowano dawkę sGKS (vs placebo 41,9%), w tym u 48% udało się je odstawić (vs placebo 25%). Zmniejszenie dawki sGKS nie wpłynęło na utratę kontroli astmy (mniej było zaostrzeń i poprawiły się wyniki spirometrii)³⁵. Skuteczność dupilumabu obserwowano w astmie ciężkiej zarówno alergicznej, jak i niealergicznej³⁶. W badaniu typu real-life, do którego włączono pacjentów z astmą ciężką, w czasie 12-miesięcznego leczenia uzyskano poprawę kontroli astmy i parametrów spirometrycznych, zmniejszyła się też liczba zaostrzeń, a u pacjentów leczonych sGKS zredukowano ich dawkę³⁷. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) i astmą dupilumab korzystnie wpływa na kontrolę obydwu chorób³⁸. Skuteczność dupilumabu wykazano również u pacjentów z przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych i polipami nosa (CRSwNP – chronic rhinosinusitis with nasal polyps)³⁹.

Obecnie dupilumab jest zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym astmy ciężkiej z zapaleniem typu 2 u pacjentów w wieku od 6 roku życia (program lekowy B.44 od 12 roku życia³).

Dupilumab w ramach programu lekowego B.44 jest podawany pacjentom w dwóch grupach wiekowych – ≥12 roku życia i ≥18 roku życia – podskórnie według schematu^3,32:

• pacjenci z astmą ciężką, stosujący GKS doustnie, lub astmą ciężką i współistniejącym umiarkowanym albo ciężkim AZS bądź dorośli ze współistniejącym ciężkim CRSwNP: pierwsze podanie 600 mg, następnie co 2 tygodnie 300 mg podskórnie
• pozostali pacjenci: pierwsze podanie 400 mg, następnie 200 mg podskórnie co 2 tygodnie.

W Polsce dupilumab jest stosowany także w ramach programów lekowych u chorych na AZS od 6 miesiąca życia (B.124) i u chorych z polipami nosa ≥18 roku życia (B.156). Ponadto dupilumab ma rejestrację w leczeniu:

• dorosłych pacjentów z umiarkowaną i ciężką świerzbiączką guzkową, kwalifikujących się do leczenia ogólnego
• dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥1 roku życia i ≥15 kg m.c. z eozynofilowym zapaleniem przełyku, u których leczenie nie zapewnia kontroli choroby, nie jest tolerowane, bądź tych, którzy nie kwalifikują się do terapii
• podtrzymującym niekontrolowanej POChP, charakteryzującej się zwiększoną liczbą eozynofilów we krwi, w skojarzeniu z wGKS, LABA i LAMA lub w skojarzeniu tylko z LABA i LAMA, jeśli wGKS nie jest odpowiedni
• dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z przewlekłą pokrzywką spontaniczną o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których odpowiedź na leki przeciwhistaminowe (antagonistów receptora H1) nie jest wystarczająca i u których nie stosowano wcześniej leczenia anty-IgE z powodu przewlekłej pokrzywki spontanicznej.

Lek ma dobry profil bezpieczeństwa. Do najczęstszych objawów niepożądanych należą: zapalenie spojówek obserwowane głównie u pacjentów z AZS, opryszczka, bóle stawów oraz odczyn w miejscu wstrzyknięcia.