dr hab. n. med. Alina Kuryłowicz, prof. CMKP

Rycina 1. Kryteria rozpoznania stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD)

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (MASLD – metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) to zaproponowana w 2023 roku nazwa zastępująca wcześniej stosowany termin „niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby” (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease)¹. Na rozpoznanie MASLD pozwala stwierdzenie cech stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym lub zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz alaninowej [ALT – alanine aminotransferase] i/lub asparaginowej [AST – aspartate aminotransferase], γ-glutamylotranspeptydazy [GGTP – γ-glutamyltranspeptidase]) u pacjentów z minimum jednym czynnikiem metabolicznym spośród takich jak:

• nadwaga (wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] 25-29 kg/m²) lub otyłość (BMI ≥30 kg/m²; otyłość brzuszna – obwód pasa ≥80 cm u kobiet i ≥94 cm u mężczyzn)
• nadciśnienie tętnicze (wartość ciśnienia tętniczego ≥130/80 mmHg w pomiarach domowych lub ≥135/ 80 mmHg w pomiarach gabinetowych)
• cukrzyca/stan przedcukrzycowy (stężenie glukozy na czczo ≥100 mg/dl lub ≥140 mg/dl po 120 min w doustnym teście obciążenia glukozą albo odsetek hemoglobiny glikowanej [HbA_1c] ≥5,7%)
• hipertriglicerydemia (stężenie triglicerydów ≥150 mg/dl)
• niskie stężenie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein; stężenie cholesterolu HDL <50 mg/dl u kobiet i <40 mg/dl u mężczyzn) (ryc. 1).

Szacuje się, że MASLD występuje u ponad 25% kobiet oraz u blisko 40% mężczyzn i jest najczęstszym powodem przewlekłego uszkodzenia wątroby, a także główną przyczyną śmiertelności związanej z chorobami wątroby na świecie². Mechanizmy patofizjologiczne prowadzące do rozwoju MASLD nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, jednak uważa się, że do stłuszczenia wątroby dochodzi wskutek tzw. dwóch uderzeń³. Pierwsze uderzenie obejmuje insulinooporność wywołaną stłuszczeniem wątroby, natomiast drugie uderzenie jest następstwem zachodzących w hepatocytach zmian komórkowych i molekularnych, takich jak: stres oksydacyjny, peroksydacja lipidów, stan zapalny i zwłóknienie³.

Insulinooporność jest również kluczowym elementem w patogenezie zespołu policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovarian syndrome), który dotyczy 10-15% populacji i tym samym stanowi najczęstsze zaburzenie endokrynologiczne u kobiet w wieku rozrodczym⁴. W celu rozpoznania PCOS najczęściej stosowane są kryteria rotterdamskie. Diagnozę PCOS u pełnoletnich pacjentek można postawić, gdy spełnione są 2 z 3 następujących kryteriów:

• hiperandrogenizm kliniczny (np. hirsutyzm) lub biochemiczny (np. podwyższony poziom wolnego testosteronu)
• zaburzenia owulacji
• jajniki o budowie policystycznej w badaniu ultrasonograficznym.

Dodatkowym warunkiem jest wykluczenie innych przyczyn hiperandrogenizacji, takich jak: nieklasyczny wrodzony przerost nadnerczy, guzy wydzielające androgeny, hiperkortyzolemia czy hiperprolaktynemia.

Wieloczynnikowa patogeneza PCOS zakłada współudział wielu czynników: metabolicznych, genetycznych, środowiskowych, w czym pośredniczą mechanizmy epigenetyczne. Prowadzą one m.in. do rozwoju insulinooporności, która u kobiet z PCOS występuje niezależnie od ich BMI. Dlatego konsekwencją PCOS oprócz hiperandrogenizmu i niepłodności są powikłania kardiometaboliczne, w tym zaburzenia tolerancji węglowodanów, zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i MASLD⁵.

W badaniach epidemiologicznych zaobserwowano, że PCOS jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju MASLD, a także nasilenia stłuszczenia i zwłóknienia wątroby⁵. Częstość występowania MASLD u pacjentek z PCOS wynosi 34-70%, czyli jest znacznie większa niż w ogólnej populacji kobiet (25%)^2-4. Zwiększone ryzyko wystąpienia MASLD i innych chorób kardiometabolicznych u kobiet z PCOS sprawiło, że w maju 2026 roku zaproponowano nową nazwę dla tego zespołu – wielogruczołowy zespół metaboliczno-jajnikowy (PMOS – polyendocrine metabolic ovarian syndrome). Niniejszy artykuł ma na celu nie tylko przedstawienie mechanizmów łączących PCOS z MASLD, lecz przede wszystkim zwrócenie uwagi na konsekwencje współwystępowania obu chorób oraz przedstawienie możliwości ich leczenia.

Czy wszystkie kobiety z PCOS są narażone na MASLD?

Rycina 2. Patogeneza stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD) w zespole policystycznych jajników (PCOS)*

W badaniach przeprowadzonych w różnych populacjach wykazano, że ryzyko MASLD zależy od fenotypu PCOS. Do predyktorów MASLD należą: podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI ≥25 kg/m²), obwód pasa wskazujący na otyłość brzuszną (>80 cm), a także wysokie stężenie triglicerydów i wartość wskaźnika insulinooporności (HOMA-IR – homeostasis model assessment of insulin resistance). Mniej oczywiste jest jednak, że na większe ryzyko rozwoju stłuszczenia wątroby narażone są przede wszystkim kobiety z podwyższonym stężeniem wolnego testosteronu i wysoką wartością wskaźnika wolnych androgenów, co sugeruje, że hiperandrogenizm odgrywa rolę w patogenezie MASLD⁶. Tym samym wynikające z insulinooporności hiperinsulinemia i hiperandrogenizm są jednymi z głównych czynników patogenetycznych zaburzeń steroidogenezy oraz metabolicznych obserwowanych u kobiet z MASLD i PCOS (ryc. 2).

Jak insulinooporność i hiperinsulinemia sprzyjają rozwojowi MASLD u kobiet z PCOS?

Insulinooporność, która odgrywa kluczową rolę w patofizjologii m.in. cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii, charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością tkanek na insulinę, co prowadzi do jej zwiększonego wydzielania, czyli hiperinsulinemii. Najczęstszymi przyczynami insulinooporności są nadwaga i otyłość, ale w jej rozwoju odgrywa rolę również predyspozycja genetyczna.

U osób z nadmierną masą ciała wskutek zwiększonej kumulacji lipidów w tkance tłuszczowej dochodzi do jej dysfunkcji – przeciążone materiałem energetycznym adipocyty zmieniają profil wydzielanych substancji (adipokin), czym przyciągają komórki układu immunologicznego, przede wszystkim makrofagi. Te ostatnie uwalniają cytokiny, takie jak m.in. interleukiny (IL) 1β i 6, a także czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α). W ten sposób dochodzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, który zaburza lokalną wrażliwość na insulinę, a także poprzez rozprzestrzenienie się w całym organizmie sprzyja rozwojowi insulinooporności w innych narządach, w tym w wątrobie i w mięśniach szkieletowych. Następstwem stanu zapalnego w tkance tłuszczowej jest upośledzona zdolność insuliny do hamowania procesów lipolizy, co prowadzi do wzrostu stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy (FFA – free fatty acids), a także do podwyższonych wewnątrzwątrobowych stężeń diacylogliceroli (DAG). Te ostatnie poprzez odkładanie się w wątrobie doprowadzają do jej stłuszczenia, jak również wpływają na szlaki wewnątrzkomórkowe (w tym kinazy białkowej C), przez co zaburzają działanie receptora insuliny, prowadząc do rozwoju wątrobowej insulinooporności. Skutkiem obwodowej (dotyczącej tkanki tłuszczowej i mięśni), a także centralnej (wątrobowej) insulinooporności jest kompensacyjne zwiększenie wydzielania insuliny, czyli hiperinsulinemia. Wysokie stężenia insuliny działają promiażdżycowo, jak również stymulują jajniki do produkcji androgenów, co powoduje rozwój hiperandrogenizmu. Przejawem insulinooporności w wątrobie jest także zmniejszona synteza globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone-binding globulin), co zwiększa pulę wolnych, a więc aktywnych androgenów⁷.

Skutkami rozwijającego się w wątrobie stłuszczenia i insulinooporności są zmiana w profilu wydzielanych przez ten narząd mediatorów, czyli hepatokin, takich jak: fetuina A, czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21 – fibroblast growth factor 21) i selenoproteina P1 (SEPP1), a także wzrost syntezy klasycznych cytokin prozapalnych, takich jak wyżej wymienione IL-1β, IL-6 i TNFα, które sprzyjają rozwojowi stresu oksydacyjnego i dalszym zaburzeniom metabolicznym u kobiet z PCOS. Odkładanie się lipidów w hepatocytach może również skutkować ich martwicą. Cytokiny prozapalne i uwalniane z obumarłych hepatocytów mediatory aktywują wątrobowe komórki gwiaździste (HSC – hepatic stellate cells), które produkują w nadmiarze kolagen i elementy macierzy zewnątrzkomórkowej, doprowadzając do zwłóknienia wątroby⁷.