Hiperandrogenizm jako czynnik ryzyka metabolicznego

Szacuje się, że ryzyko wystąpienia MASLD u kobiet z PCOS przed menopauzą jest 2,5-krotnie większe w porównaniu z obserwowanym w grupie kontrolnej, przy czym głównym czynnikiem predysponującym do rozwoju stłuszczenia wątroby jest podwyższony BMI. Za przyczynę MASLD u kobiet z PCOS uznaje się hiperandrogenizm, ponieważ nadmiar androgenów działa lipolitycznie i sprzyja uwalnianiu FFA z adipocytów, zwłaszcza trzewnych. Uwolnione z tkanki tłuszczowej FFA odkładają się w wątrobie, nasilając w niej rozwój stanu zapalnego i włóknienia. Ponieważ receptory androgenowe są również obecne w komórkach trzustki i wątroby, hiperandrogenizm sam w sobie może nie tylko stymulować wydzielanie insuliny oraz hiperinsulinemię, lecz także promować lipogenezę de novo i rozwój wątrobowej insulinooporności. Jak wspomniano już wcześniej, wysoka wartość wskaźnika wolnych androgenów jest predyktorem stłuszczenia wątroby u kobiet z PCOS, niezależnie od nasilenia u nich otyłości i insulinooporności. W badaniach przedklinicznych wykazano również, że hiperandrogenizm sprzyja rozwojowi zapalenia wątroby związanego z jej stłuszczeniem⁸.

W patogenezie MASLD związanej z PCOS mamy więc do czynienia z klasycznym mechanizmem błędnego koła. Uwarunkowana genetycznie insulinooporność powoduje zwiększone wydzielanie insuliny, która nasila syntezę androgenów, a te stymulując lipolizę w tkance tłuszczowej i lipogenezę w wątrobie, promują jej stłuszczenie oraz zaburzenie metabolizmu hepatocytów, co nasila insulinooporność (ryc. 2).

Jak nie wiadomo, o co chodzi, to chodzi o mikrobiom

Dysbioza mikrobioty jelitowej jest kolejnym czynnikiem, który odgrywa ważną rolę w rozwoju oraz progresji MASLD i PCOS – wpływa na metabolizm i wchłanianie lipidów oraz kwasów żółciowych, insulinooporność i działanie układu odpornościowego.

Mikrobiota jelitowa kobiet z PCOS wykazuje zmniejszoną różnorodność oraz zmieniony profil filogenetyczny w porównaniu z mikrobiotą zdrowych kobiet. Dysbioza (nieprawidłowa mikrobiota) przyczynia się do problemów reprodukcyjnych i metabolicznych obserwowanych u pacjentek z PCOS poprzez różnorodne wydzielane przez mikroorganizmy czynniki, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i lipopolisacharydy modulujące oś jelitowo-mózgową oraz wpływające zarówno na ośrodkową regulację wydzielania hormonów płciowych, jak i na rozwój stłuszczenia wątroby. Dysbioza towarzyszy również MASLD i charakteryzuje się zwiększonym wchłanianiem lipopolisacharydów i endotoksyn, zaburzonym metabolizmem kwasów żółciowych oraz nieprawidłowym wydzielaniem peptydów mózgowo-jelitowych, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, a także do zaburzeń regulacji głodu i sytości. Dlatego przywrócenie prawidłowej mikrobioty jelitowej może być nową opcją terapeutyczną dla pacjentek z MASLD i PCOS⁹.

W badaniach z ostatnich lat wskazano na potencjalne korzyści wynikające z suplementacji symbiotycznej, która łączy prebiotyki i probiotyki, w zakresie odbudowy mikrobiomu i poprawy ogólnego stanu zdrowia u kobiet z PCOS. Do szczepów o potencjalnym znaczeniu terapeutycznym w leczeniu PCOS należą m.in.: Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum i Streptococcus thermophilus. Przywrócenie równowagi mikrobiomu jelitowego – leczenie dysbiozy – przekłada się na poprawę wrażliwości na insulinę, zmniejszenie ogólnoustrojowego stanu zapalnego i korzystne zmiany w profilu lipidowym. Dodatkowo, biorąc pod uwagę zaangażowanie mikrobioty jelitowej w regulację wydzielania hormonów płciowych, jej odbudowa przekłada się na normalizację stężenia androgenów⁹.

A może o wszystkim decydują geny?

Rodzinny wywiad PCOS zwiększa ryzyko rozwoju MASLD i odwrotnie, co wskazuje na wspólne podłoże genetyczne obu chorób. Oczywiście to powiązanie można by przypisać podobnym czynnikom środowiskowym i związanym ze stylem życia, jednak takim dywagacjom kres położyły badania asocjacyjne całego genomu (GWAS – genome-wide association studies), które jednoznacznie wskazały na wspólną predyspozycję genetyczną PCOS i MASLD. Wśród potencjalnych genów kandydatów, których warianty mogą sprzyjać rozwojowi PCOS i MASLD, można wymienić gen receptora kannabinoidowego 1 (CNR1 – cannabinoid receptor 1), gen receptora dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR – low density lipoprotein receptor), a także gen związany z masą tłuszczową i otyłością (FTO – fat mass and obesity-associated)¹⁰.

Fakt wspólnego podłoża genetycznego i patogenetycznego PCOS i MASLD sugeruje konieczność prowadzenia badań przesiewowych, a także wdrażania strategii interwencyjnych umożliwiających identyfikację osób zagrożonych oraz wdrożenia środków zapobiegawczych w celu złagodzenia progresji zarówno PCOS, jak i MASLD.

Dlaczego MASLD szkodzi pacjentkom z PCOS?

Oprócz opisanego wcześniej mechanizmu błędnego koła (insulinooporność–hiperandrogenizm–MASLD–insulinooporność) stłuszczenie wątroby ma jeszcze szereg innych niekorzystnych konsekwencji kardiometabolicznych.

Powikłania MASLD dotyczą samej wątroby. Stłuszczenie może ewoluować w kierunku zapalenia (MASH – metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), a to sukcesywnie prowadzi do włóknienia i marskości, które stanowią czynniki ryzyka raka wątrobowokomórkowego. Do powikłań związanych z MASLD zalicza się też choroby układu krążenia, w tym: nadciśnienie tętnicze, miażdżycę naczyń wieńcowych, przerost i niewydolność serca, a także zaburzenia rytmu. Insulinooporność związana ze stłuszczeniem wątroby utrudnia kontrolę glikemii u chorych z cukrzycą i sprzyja rozwojowi dyslipidemii aterogennej. Przewlekły stan zapalny związany z MASLD stanowi również czynnik ryzyka sarkopenii i przewlekłej choroby nerek¹¹.

Jakie badania należy wykonać, aby rozpoznać MASLD?

Zgodnie z definicją do rozpoznania MASLD (ryc. 1) potrzebne jest stwierdzenie stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym lub zwiększonej aktywności ALT/AST/GGTP u pacjentki z minimum jednym czynnikiem metabolicznym spośród takich jak: nadwaga lub otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca/stan przedcukrzycowy, hipertriglicerydemia i niskie stężenie cholesterolu HDL. To oznacza, że u pacjentek z cechami stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym należy wykonać panel badań biochemicznych w kierunku innych zaburzeń metabolicznych, w tym: oznaczenie glikemii na czczo, HbA_1c, lipidogram, a także – jeżeli nie zrobiono tego wcześniej – aktywności ALT, AST i GGTP. Warto też wykonać morfologię krwi obwodowej, ponieważ liczba płytek krwi (wraz z aktywnością ALT, AST i wiekiem pacjentki) jest jednym z elementów niezbędnych do wyliczenia ryzyka włóknienia wątroby na podstawie wskaźnika FIB-4 według wzoru:

abela 1. Interpretacja wartości wskaźnika FIB-4

Interpretację wartości FIB-4 przedstawiono w tabeli 1¹². Kalkulator FIB-4 do stosowania w codziennej praktyce można znaleźć w internecie, np. na stronie www.owatrobie.pl.