Jak hamować rozwój i progresję MASLD u kobiet z PCOS?

Biorąc pod uwagę niekorzystne związki między MASLD a insulinoopornością i hiperandrogenizacją, a także pozostałe konsekwencje zdrowotne, zapobieganie rozwojowi oraz hamowanie progresji stłuszczenia wątroby powinny stanowić jedne z priorytetów w opiece nad pacjentkami z PCOS. Podstawą leczenia powinna być modyfikacja stylu życia zorientowana na kontrolę masy ciała wsparta, gdy zajdzie taka potrzeba, farmakoterapią, a w wybranych przypadkach również chirurgią metaboliczną. Wspomagające znaczenie mogą mieć leki wpływające na metabolizm hepatocytów, a przez to hamujące rozwój stłuszczenia wątroby oraz jego progresję w kierunku zwłóknienia i zapalenia.

Modyfikacja stylu życia

Ważnym celem terapeutycznym zarówno w stłuszczeniowej chorobie wątroby, jak i w PCOS jest kontrola masy ciała. Interwencje behawioralne prowadzące do zmniejszenia tłuszczowej masy ciała już o 3-5% redukują nasilenie stłuszczenia hepatocytów i insulinooporności, podczas gdy utrata masy ciała rzędu 7-10% może prowadzić do ograniczenia włóknienia i zapalenia wątroby. Skuteczne w tym zakresie są zarówno aktywność fizyczna, jak i postępowanie dietetyczne.

Ćwiczenia fizyczne, bez względu na ich rodzaj, hamują rozwój stłuszczenia wątroby i przekładają się na poprawę wrażliwości na insulinę, niezależnie od redukcji masy ciała. Znaczenie ma jednak czas trwania aktywności fizycznej. Oceniono, że u osób ćwiczących powyżej 150 min tygodniowo ryzyko rozwoju stłuszczenia wątroby jest niższe niż u tych, którym aktywność zajmuje w tygodniu <150 min (odpowiednio o 49% i 44%).

Do zredukowania zawartości lipidów w hepatocytach i wątrobowej insulinooporności potrzebne jest przede wszystkim wytworzenie deficytu energetycznego na poziomie 500-1000 kcal/24 h. Istotne znaczenie ma również skład diety. Przykładowo wykazano, że dieta śródziemnomorska z dużą zawartością warzyw, roślin strączkowych, produktów pełnoziarnistych i orzechów, przy równoczesnym ograniczeniu cukrów prostych, czerwonego oraz przetworzonego mięsa na rzecz ryb i owoców morza może chronić przed rozwojem stłuszczenia wątroby. Dodatkowo dieta ta zawiera mające właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające polifenole oraz antocyjany, których działanie przekłada się na poprawę wrażliwości na insulinę. Skuteczność diety śródziemnomorskiej w redukcji stłuszczenia wątroby, insulinooporności i glikemii również u kobiet z PCOS potwierdzono w metaanalizach¹³.

Suplementacja witamin

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że witamina D może zwiększać wrażliwość na insulinę poprzez stymulowanie ekspresji transporterów glukozy w mięśniach i adipocytach, a także wzmacnianie wewnątrzkomórkowych mechanizmów działania insuliny. Dodatkowo w wątrobie witamina D hamuje proliferację HSC i ekspresję czynników zwiększających włóknienie, takich jak FGF i transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β). Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na związek między niedoborem witaminy D a występowaniem stłuszczeniowej choroby wątroby. W pojedynczych badaniach klinicznych wykazano korzystny wpływ suplementacji cholekalcyferolu w dawce 3200 j.m. na zmniejszenie aktywności transaminaz i obniżenie HOMA-IR u kobiet z PCOS. Obserwowano również, że stosowanie 1000 mg kwasów tłuszczowych omega-3 (zawierających 400 mg kwasu α-linolenowego) i 400 j.m. witaminy E u kobiet z PCOS może przyczyniać się do poprawy wskaźników insulinooporności i obniżenia stężenia całkowitego i wolnego testosteronu¹⁴.

Jak dotąd nie opublikowano jednak dowodów z dużych, randomizowanych badań klinicznych, które potwierdziłyby korzystny wpływ suplementacji witaminy E czy D na ryzyko rozwoju i progresji MASLD u kobiet z PCOS.

Leczenie farmakologiczne

Lekami, które w ostatnich latach zrewolucjonizowały leczenie chorób metabolicznych, są agoniści receptorów dla inkretyn, czyli analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide). GLP-1 i GIP to hormony wydzielane w przewodzie pokarmowym po posiłku, które regulują w sposób zależny od stężenia glukozy uwalnianie insuliny i glukagonu, a także zwiększają wątrobową wrażliwość na insulinę. Pobudzają ośrodek sytości i hamują ośrodek głodu, co sprzyja redukcji masy ciała. Dodatkowo GLP-1 wiążąc się z receptorami w ścianie żołądka, spowalnia jego perystaltykę i przedłuża sytość, a GIP poprawia działanie dysfunkcyjnych i insulinoopornych adipocytów. Ponieważ receptory GLP-1 są rozpowszechnione w układzie krążenia i w nerkach, leki będące ich agonistami wykazują działanie kardio- i nefroprotekcyjne. Ponadto agoniści receptora GLP-1 hamują lipogenezę w hepatocytach, co potwierdzono w badaniach klinicznych, w których leki te powodowały oprócz poprawy kontroli glikemii i redukcji masy ciała również zmniejszenie stłuszczenia wątroby, czemu towarzyszyły zmniejszenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie wrażliwości na insulinę. Badania te dały podstawę do zarejestrowania jednego z tych leków (semaglutydu) w leczeniu MASLD. Obiecujące dane dotyczące korzystnego wpływu na rozwój stłuszczenia i włóknienia wątroby dotyczą również tirzepatydu – podwójnego agonisty receptorów GLP-1 i GIP – zarejestrowanego do leczenia cukrzycy typy 2 i otyłości. Trwa obecnie końcowy etap badań klinicznych dotyczących surwodutydu – podwójnego agonisty receptora GLP-1 i glukagonu, który został zaprojektowany tak, aby modulować przebieg MASLD¹⁵. Agoniści receptorów dla inkretyn znajdują zastosowanie w leczeniu powikłań metabolicznych u kobiet z PCOS, co przekłada się na zwiększenie wrażliwości na insulinę i obniżenie stężeń androgenów¹⁶. Dotąd nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność agonistów receptorów GLP-1 i GIP w leczeniu MASLD u kobiet z PCOS, jednak biorąc pod uwagę ich skuteczność w terapii stłuszczenia wątroby o innej etiologii, leki te stanowią najbardziej obiecującą grupę.

Lekami hipoglikemizującymi o udowodnionym korzystnym wpływie na przebieg stłuszczenia, zapalenia i włóknienia wątroby są tiazolidinediony, czyli agoniści receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPARγ – peroxisome proliferator-activated receptor γ), których jedynym stosowanym obecnie przedstawicielem jest pioglitazon. Aktywacja PPARγ zwiększa wrażliwość na insulinę poprzez poprawę metabolizmu glukozy, jak również prowadzi do redystrybucji triglicerydów z wątroby do tkanki tłuszczowej i ogranicza związany z otyłością przewlekły stan zapalny i dysfunkcję tkanki tłuszczowej. Wyniki niedawno przeprowadzonej metaanalizy potwierdziły korzystny wpływ pioglitazonu na oceniane w badaniu histopatologicznym nasilenie stłuszczenia i zapalenia wątroby u pacjentów z MASLD w przebiegu cukrzycy, choć ocena jego potencjału w hamowaniu włóknienia wymaga dalszych badań.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że pioglitazon stosowany wraz z inhibitorami wątrobowego czynnika jądrowego 4α (HNF-4α – hepatocyte nuclear factor 4α) zwiększa syntezę SHBG i korzystnie wpływa na parametry insulinooporności oraz lipidogram¹⁷. Istotnym ograniczeniem w stosowaniu pioglitazonu są jednak jego działania niepożądane, w tym przede wszystkim zwiększenie ryzyka niewydolności serca oraz towarzyszący leczeniu wzrost masy ciała związany ze stymulacją adipogenezy i lipogenezy przy równoczesnym hamowaniu lipolitycznego wpływu insuliny, co sprawia, że lek ten nie jest stosowany w leczeniu MASLD u kobiet z PCOS.

Cząsteczkami, które podobnie jak agoniści receptorów dla inkretyn zrewolucjonizowały współczesną diabetologię, są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter 2), czyli flozyny. Ich podstawowy mechanizm działania polega na hamowaniu reabsorpcji glukozy w kanalikach proksymalnych nerek, a przez to na zwiększeniu wydalania glukozy z moczem, co przekłada się na poprawę glikemii i redukcję masy ciała. Działanie flozyn nie ogranicza się jednak wyłącznie do regulacji wydalania glukozy z moczem. Leki te wywierają plejotropowy wpływ na cały organizm, co przekłada się na ich efekty kardio- i nefroprotekcyjne: zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ograniczenie częstości hospitalizacji z powodu serca i progresji przewlekłej choroby nerek. Ponadto u pacjentów z cukrzycą i stłuszczeniową chorobą wątroby leczenie kanagliflozyną, dapagliflozyną i empagliflozyną wiązało się ze zmniejszeniem wewnątrzwątrobowej kumulacji lipidów oraz obniżeniem aktywności transaminaz. Ze względu na fakt, że SGLT-2 nie ulegają ekspresji w wątrobie, wydaje się, że ten korzystny efekt działania flozyn wynika przede wszystkim z ograniczenia stresu oksydacyjnego i zapalenia metabolicznego w wyniku poprawy kontroli glikemii i redukcji masy ciała. Istnieją również przesłanki, że ogólnometaboliczne, przeciwzapalne i przeciwoksydacyjne działanie flozyn może przełożyć się na redukcję martwicy hepatocytów, stanu zapalnego i zwłóknienia, jednak to spostrzeżenie wymaga weryfikacji w randomizowanych badaniach klinicznych¹⁸.

Monoterapia metforminą, która jest najczęściej stosowanym lekiem w PCOS, w przeciwieństwie do agonisty receptora GLP-1, pioglitazonu i flozyn nie wpływa znacząco na wątrobową kumulację lipidów oraz poprawę histologiczną w zakresie jej zapalenia i zwłóknienia, choć może sprzyjać obniżeniu aktywności transaminaz, zwłaszcza u kobiet z prawidłowym BMI¹⁹.

Oprócz leków hipoglikemizujących u pacjentek z cukrzycą i stłuszczeniową chorobą wątroby można rozważyć zastosowanie innych substancji o właściwościach hepatoprotekcyjnych. W badaniach randomizowanych wykazano, że kwas ursodeoksycholowy (UDCA – ursodeoxycholic acid) stosowany w dawce 10-15 mg/kg m.c./24 h przez 12 miesięcy może powodować normalizację aktywności aminotransferaz i potwierdzoną histologicznie regresję włóknienia (zwłaszcza we wczesnych stadiach), co przekłada się dodatkowo na poprawę parametrów gospodarki węglowodanowej (glikemii i wskaźników insulinooporności). W badaniach na zwierzęcych modelach PCOS wykazano, że terapia UDCA może dodatkowo poprawiać morfologię jajników i obniżać całkowite stężenia testosteronu i insuliny²⁰.

Obecnie wiele związków jest testowanych w badaniach przed- i klinicznych w celu weryfikacji ich skuteczności w leczeniu oraz prewencji stłuszczeniowej choroby wątroby. Należą do nich m.in. lanifibranor i pemafibrat. Lanifibranor jest agonistą pan-PPAR, który powoduje znaczącą regresję zwłóknienia wątroby i poprawę profilu lipidowego, co przekłada się na znaczący wzrost wrażliwości na insulinę.

Chirurgia metaboliczna

U pacjentek z PCOS chorujących na otyłość powikłaną MASLD, u których nie udaje się uzyskać poprawy parametrów metabolicznych poprzez zastosowanie interwencji behawioralnych i leczenia farmakologicznego, należy rozważyć zabiegi z zakresu chirurgii metabolicznej. Spowodowane operacją redukcja masy ciała i obniżenie wykładników przewlekłego zapalenia przekładają się na zmniejszenie zawartości lipidów w wątrobie i wzrost wrażliwości na insulinę, a także na normalizację towarzyszących otyłości i PCOS zaburzeń hormonalnych. Poprawę funkcji i obrazu histologicznego wątroby mogą też przynieść endoskopowe terapie bariatryczne oraz metaboliczne, takie jak np. wprowadzenie balonu dożołądkowego czy endoskopowa gastroplastyka rękawowa²¹.