lek. Karolina Kot

Zespół ROHHAD (rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation, and autonomic dysregulation) należy do chorób ultrarzadkich. Charakteryzuje się otyłością o wczesnym początku oraz szeregiem zaburzeń czynności podwzgórza i układu autonomicznego. Pierwszy opis mogący odpowiadać ROHHAD zamieścił w 1965 roku Lawrence S. Fishman. W 2000 roku Katz i wsp. opisali grupę pacjentów z objawami centralnej hipowentylacji o późnym początku z dysfunkcją podwzgórza (LO-CHS/HD – late onset central hypoventilation/hypothalamic dysfunction). W 2007 roku Ize-Ludlow i wsp. nazwali zespół akronimem od pierwszych liter nazw osiowych objawów i zaproponowali kliniczne kryteria rozpoznania. Z uwagi na współwystępujące u blisko połowy pacjentów guzy wywodzące się z grzebieni nerwowych w 2008 roku dodano do nazwy litery NET (neuroendocrine tumors) – ROHHAD-NET^1,2. Do tej pory opisano około 200 pacjentów prezentujących cechy kliniczne tego zespołu³. Z większą częstością był on stwierdzany u dziewczynek niż u chłopców (w stosunku 1,9-3,6 : 1)⁴. Należy przypuszczać, że ze względu na rzadkość występowania tej choroby oraz jej niejednolity przebieg u wielu pacjentów pozostaje nierozpoznana.

Diagnoza ROHHAD ze względu na różnorodność manifestacji objawów ze strony różnych układów stanowi wyzwanie i jest stawiana zwykle ze znacznym opóźnieniem w stosunku do czasu pojawienia się pierwszych symptomów. Guz może zarówno wyprzedzać inne objawy, jak i pojawić się po kilku latach trwania choroby.

Etiopatogeneza ROHHAD nie jest do końca wyjaśniona. Postuluje się podłoże autoimmunologiczne, paranowotworowe, genetyczne bądź epigenetyczne, jednak nie znaleziono specyficznych dla tego zespołu nieprawidłowości genetycznych. U wielu pacjentów obserwowano współistniejące choroby autoimmunizacyjne (autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy, celiakię, cukrzycę typu 1), a dodatnia odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami, rytuksymabem, cyklofosfamidem i dożylnymi wlewami immunoglobulin u części pacjentów może potwierdzać tezę o autoimmunologicznym tle tego zespołu. Opisano także obecność przeciwciał anty-SFO (skierowanych przeciwko komórkom narządu podsklepieniowego [SFO – subfornical organ]) oraz wysokich mian przeciwciał anty-ZSCAN1 (Zinc finger and SCAN domain containing 1), które mogą być swoistym wczesnym markerem ROHHAD i korespondować z poważniejszym przebiegiem choroby^4-7.

Podwzgórze stanowi część międzymózgowia. Znajduje się pod III komorą nad skrzyżowaniem wzrokowym i przysadką. Składa się z licznych skupisk neuronów (jąder podwzgórza) połączonych siecią. Podwzgórze integruje sygnały otrzymywane ze środowiska, wnętrza organizmu, różnych części mózgu i kontroluje reakcje za pośrednictwem włókien autonomicznego układu nerwowego i układu hormonalnego. Poprzez połączenia neuronalne z SFO, zawierającym miejsca zmniejszonej bariery krew–mózg, reguluje pragnienie, gospodarkę wodno-elektrolitową i ciśnienie krwi, wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH – antidiuretic hormone). Wpływa także na bilans energetyczny organizmu oraz regulację rytmów dobowych^5,8.

Nasilenie i zakres objawów ROHHAD zależą od rozległości zajęcia podwzgórza czy pobliskich struktur, wiążą się z zaburzonym odbieraniem sygnałów hormonalnych, biochemicznych, z układu autonomicznego oraz nieprawidłową odpowiedzią w zakresie kluczowych neuropeptydów (tab. 1).

W niniejszej pracy przedstawiamy obserwowane w zespole ROHHAD objawy kliniczne, nieprawidłowości biochemiczne stanowiące podstawę do jego rozpoznania (tab. 2).

Tabela 2. Objawy obserwowane w zespole ROHHAD/ROHHAD-NET

Objawy

Kryteria kliniczne rozpoznania ROHHAD zaproponowane przez Ize-Ludlowa i wsp.¹ obejmują centralne zaburzenia wentylacji występujące u zdrowych dotychczas dzieci powyżej pierwszego roku życia oraz co najmniej jeden z poniższych objawów:

• szybko narastająca otyłość
• hiperprolaktynemia
• zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej
• wtórna niedoczynność tarczycy
• somatotropinowa niedoczynność przysadki
• wtórna niedoczynność nadnerczy
• opóźnione dojrzewanie płciowe.

Otyłość

Otyłość pojawia się w pierwszych latach życia (najczęściej w wieku 1-7 lat, do 10 lat) i w krótkim czasie (w ciągu 3-12 miesięcy) doprowadza do przyrostu masy ciała od 3 kg do 22 kg⁸. Hiperfagia występuje zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy. W konsekwencji rozwijają się powikłania w postaci: zaburzeń gospodarki węglowodanowej, cukrzycy typu 2, hiperinsulinemii i insulinooporności, zaburzeń lipidowych o typie mieszanym, stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD – metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) mogącej prowadzić do marskości wątroby, bezdechu obturacyjnego. U dziewcząt wysokie stężenia insuliny mogą powodować wzrost stężenia androgenów i doprowadzić do objawów hiperandrogenizacji nawet w sytuacji hipogonadyzmu hipogonadotropowego^4,9.

Opisano również 4 pacjentów bez nadmiaru masy ciała, ale z innymi składowymi zespołu, takimi jak hipowentylacja oraz zaburzenia hormonalne i autonomiczne¹⁰.

Zaburzenia hormonalne

Do nieprawidłowości hormonalnych stwierdzanych w ROHHAD należą: