Nie ma jednoznacznych rekomendacji dotyczących monitorowania pacjentów w kierunku NET. Niektórzy autorzy postulują częstsze (wykonywane co 6 miesięcy) badania obrazowe w pierwszych 2 latach choroby obejmujące MR klatki piersiowej i jamy brzusznej na zmianę ze scyntygrafią z użyciem metajodobenzyloguanidyny (¹²³I-mIBG), a przy braku dostępności tych badań – za pomocą ultrasonografii. Proponuje się także oznaczanie neurospecyficznej enolazy (NSE), wydalania katecholamin i metabolitów katecholamin w 2 dobowych zbiórkach moczu. W kolejnych latach badania obrazowe sugeruje się wykonywać co rok, a następnie co 2 lata. Nie osiągnięto też konsensusu co do tego, jak długo należy prowadzić nadzór nad pacjentem, jednak z uwagi na opis pojawienia się guza w wieku mniej więcej 11 lat od wystąpienia zespołu wydaje się, że skrining powinien obejmować także pacjentów po 18 roku życia¹².

Leczenie

Pacjenci z zespołem ROHHAD/ROHHAD-NET wymagają wielospecjalistycznej opieki w celu postawienia właściwej diagnozy, zapewnienia odpowiedniego leczenia objawowego oraz poprawy jakości życia.

W zależności od stwierdzanych niedoborów hormonalnych wprowadzamy leczenie substytucyjne: lewotyroksyną, hydrokortyzonem, rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH – recombinant human growth hormone), desmopresyną (DDAVP – 1-deamino-8-D-arginine vasopressin). Niewyrównana niedoczynność tarczycy pogarsza przebieg oraz nasila objawy zaburzeń wentylacji. Nie wszyscy pacjenci z zespołem ROHHAD leczeni rhGH mogli kontynuować terapię ze względu na nasilenie obrzęków obwodowych czy hiponatremii. Poważnym zagadnieniem jest także bezpieczeństwo leczenia rhGH pacjenta ze znaczną otyłością i z bezdechem obturacyjnym^4,11.

Próba obniżenia hiperprolaktynemii agonistami dopaminy może nasilać objawy zespołu, takie jak zawroty głowy czy hipotonia. Niedobory hormonalne mogą pogarszać przebieg otyłości, jednak ich prawidłowe wyrównanie nie wpływa na hiperfagię.

Nawet u pacjenta leczonego prawidłowo substytucją hormonalną zastosowanie diety o obniżonej kaloryczności, zawartości węglowodanów i tłuszczów oraz zwiększenie aktywności fizycznej przynoszą tylko czasową poprawę. Z uwagi na destrukcję ośrodków w podwzgórzu regulujących przyjmowanie i wydatkowanie energii w leczeniu otyłości konieczna bywa także farmakoterapia. W tej grupie wiekowej jest to jednak leczenie eksperymentalne, poza wskazaniami rejestracyjnymi producenta. Ponadto dla uzyskania efektu terapeutycznego często konieczne jest zastosowanie więcej niż jednego leku, by wykorzystać różne mechanizmy działania. Jeśli farmakoterapia nie jest wystarczająca, pozostaje do rozważenia chirurgia bariatryczna^16-19.

Zaburzenia glikemii mogą mieć nietypowy przebieg ze względu na to, że stanowią wypadkową zaburzeń podwzgórzowych, nieprawidłowej impulsacji autonomicznej i powikłań narastającej masy ciała.

Leczenie metforminą nie zawsze jest wystarczające, aby opanować postępujące zaburzenia glikemii i insulinemii w przebiegu zespołu ROHHAD. Pacjenci wymagający insulinoterapii mogą wykazywać bardzo duże zapotrzebowanie dobowe na insulinę⁹. Leczenie dyslipidemii powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem z uwagi na doniesienia o wystąpieniu rabdomiolizy po zmianie lowastatyny na rozuwastatynę u pacjenta z ROHHAD, cukrzycą typu 2, dyslipidemią, MASLD, wielohormonalną niedoczynnością przysadki²⁰.

Analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – gastric inhibitory peptide) redukują masę ciała poprzez zwiększenie uczucia sytości, zmniejszenie podaży energii, obniżenie hiperinsulinemii, wykorzystując obecność swoich receptorów w neuronach tyłomózgowia. Dodatkowo wysokie stężenie krążącej leptyny przez wpływ na nieuszkodzone struktury tyłomózgowia może potęgować efekt leku. W leczeniu otyłości u dzieci liraglutyd zarejestrowany jest od 6 roku życia (raz na dobę), a semaglutyd od 12 roku życia (jedna dawka na tydzień). W piśmiennictwie można znaleźć pojedyncze doniesienia o zastosowaniu tej grupy leków w zespole ROHHAD, zwykle w połączeniu z innymi lekami, np. metforminą, topiramatem, fenterminą. Opisano znaczne zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę przy dołączeniu do leczenia liraglutydu, co umożliwiło zakończenie insulinoterapii i zmianę na leczenie z udziałem metforminy⁹. Ponadto opisano dość dobrą skuteczność leczenia semaglutydem w połączeniu z topiramatem w opanowaniu cukrzycy typu 2, hiperfagii i w częściowej redukcji masy ciała, a w następstwie w zmniejszeniu bezdechu obturacyjnego^17-19.

Setmelanotyd – selektywny agonista receptora melanokortyny 4 (MC4) – to lek stosowany w iniekcji raz na dobę, zarejestrowany u dzieci powyżej 6 lat, w potwierdzonym w badaniach genetycznych niedoborze POMC, proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny typu 1 (PCSK1 – proprotein convertase subtilisin/kexin type 1) lub receptora leptyny (LEPR). U chorych z zespołem ROHHAD setmelanotyd z uwagi na patomechanizm otyłości również może przynieść efekt terapeutyczny. W 2025 roku rozpoczęto w grupie pacjentów z ROHHAD rekrutację do badania klinicznego prowadzonego w Universitair Medisch Centrum w Utrechcie (ID badania: 2024-516753-45-00).

Zastosowanie donosowego preparatu oksytocyny przynosiło przejściową poprawę w zakresie redukcji apetytu i masy ciała, z pozytywnym efektem w zakresie zaburzeń autonomicznych (biegunka) i neurobehawioralnych (sen, nastrój, komunikatywność) u niektórych pacjentów utrzymującym się przez cały okres terapii¹⁷. Oksytocyna wywiera działanie ośrodkowe anoreksygeniczne za pośrednictwem nerwu błędnego, receptorów w neuronach jądra samotnego w tyłomózgowiu, a obwodowo może wpływać na oksydację brunatnej tkanki tłuszczowej. Zmniejsza masę ciała poprzez ograniczenie przyjmowania pokarmu, a także zwiększenie wydatku energetycznego, poprawę insulinowrażliwości, możliwy hamujący wpływ na układ nagrody. Opisywano utrzymywanie się efektu obniżenia masy ciała u pacjenta leczonego oksytocyną w połączeniu z naltreksonem⁸.

Próby leczenia immunomodulującego cyklofosfamidem, rytuksymabem przyniosły efekt w postaci redukcji masy ciała utrzymującej się także rok po zakończeniu terapii⁴.

Systematyczna aktywność fizyczna zwiększa wydatek energetyczny, a poprzez redukcję stężenia greliny oraz zwiększenie nesfatyny-1 może zmniejszać uczucie głodu. Intensywność wysiłku fizycznego powinna być dostosowana do możliwości pacjenta i monitorowana pod kątem wydolności oddechowej i układu krążenia (np. pulsoksymetrem).

Pacjenci z zaburzeniami wentylacji, w zależności od stwierdzanych nieprawidłowości w badaniu polisomnograficznym, mogą wymagać wykonania adenotomii/adenotonsillotomii, plastyki małżowin nosowych czy zastosowania metod wspomagania oddechu nieinwazyjną wentylacją pod dodatnim ciśnieniem (NIPPV – noninvasive positive pressure ventilation), takich jak wentylacja stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP – continuous positive airway pressure) lub wentylacja dwufazowym ciśnieniem dodatnim (BPAP – bi-level positive airway pressure). W najbardziej zaawansowanych przypadkach, u blisko 50% pacjentów wsparcie BPAP w czasie snu przestaje być wystarczające i konieczne jest zastosowanie 24-godzinnej wentylacji, wykonanie tracheostomii¹⁵. Wsparcie oddechowe może przynieść pewną poprawę w redukcji masy ciała, zaburzeniach neurobehawioralnych, autonomicznych, hormonalnych, a także w nasileniu dziennych zaburzeń oddychania. Nieprawidłowości rytmu serca mogą wymagać leczenia przeciwarytmicznego, a znaczna bradykardia, pauzy w pracy serca – implantacji układu stymulującego serca.

Pacjenci wymagają prowadzenia dobowego bilansu płynów z uwzględnieniem nadpotliwości, kontroli ambulatoryjnej jonogramu. W wybranych przypadkach stosuje się leczenie z użyciem desmopresyny.

Leczenie chirurgiczne guzów NET współwystępujących w zespole ROHHAD przynosi dobre odległe wyniki, nie ma jednak dowodów, że zmienia obraz czy nasilenie objawów wynikających z uszkodzenia podwzgórza. Opieka okołooperacyjna wymaga uwzględnienia złożoności zespołu, hipowentylacji, możliwych objawów kardiologicznych, niedoborów hormonalnych czy zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Podsumowanie

Zespół ROHHAD, choć występuje rzadko, powinien być uwzględniany w diagnostyce różnicowej otyłości o wczesnym początku. Trudności w postawieniu diagnozy oraz brak jednoznacznych rekomendacji dotyczących skriningu i leczenia stanowią duże wyzwanie dla klinicysty. Analiza rejestru pacjentów może pomóc w stworzeniu wytycznych postępowania w zespole ROHHAD i poprawić koordynację multidyscyplinarnej opieki nad pacjentem. Odkrycie i potwierdzenie przyczyny choroby zwiększy szansę na opracowanie leczenia przyczynowego.