Guzy neuroendokrynne trzustki (PanNET – pancreatic neuroendocrine tumors) stanowią heterogenną grupę nowotworów wywodzących się z komórek endokrynnych wysp trzustkowych. Chociaż należą do nowotworów rzadkich, w ciągu ostatnich dwóch dekad obserwuje się systematyczny wzrost ich wykrywalności. Zjawisko to jest związane przede wszystkim z coraz szerszym wykorzystaniem wysokorozdzielczych metod obrazowania, takich jak tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MR) oraz ultrasonografia endoskopowa (EUS – endoscopic ultrasound), co skutkuje częstszym rozpoznawaniem niewielkich, bezobjawowych zmian ogniskowych trzustki^1,2.

Szczególne znaczenie kliniczne mają małe, dobrze zróżnicowane guzy neuroendokrynne o niskiej aktywności proliferacyjnej. W ich przypadku decyzja terapeutyczna jest często trudna: leczenie operacyjne może być nadmiernie obciążające w stosunku do potencjału biologicznego zmiany, natomiast sama obserwacja bywa trudna do zaakceptowania dla pacjenta i wymaga długotrwałego nadzoru. W aktualnych rekomendacjach dopuszcza się aktywną obserwację części małych nieczynnych hormonalnie PanNET, zwłaszcza gdy wielkość guza nie przekracza 1 cm, nie powoduje on poszerzenia głównego przewodu trzustkowego (MPD – main pancreatic duct), nie wykazuje szybkiego wzrostu czy cech zajęcia węzłów chłonnych ani przerzutów^2,3.

Chirurgia pozostaje podstawową metodą leczenia miejscowo ograniczonych PanNET o istotnym potencjale onkologicznym, szczególnie zmian większych, rosnących, czynnych hormonalnie, o wyższym wskaźniku proliferacji komórkowej Ki-67 lub wykazujących cechy agresywności. Należy jednak podkreślić, że w przypadku małych, zlokalizowanych insulinoma ablacja prądem o częstotliwości radiowej pod kontrolą EUS (EUS-RFA – endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation) staje się istotną alternatywą u wybranych chorych, zwłaszcza przy podwyższonym ryzyku operacyjnym lub braku akceptacji leczenia chirurgicznego. Zakres leczenia powinien być ustalany indywidualnie w zespole wielodyscyplinarnym².

Równocześnie zmienia się podejście do małych, nieczynnych hormonalnie PanNET o średnicy poniżej 2 cm. Aktualnie wiele towarzystw naukowych w swoich rekomendacjach dopuszcza aktywną obserwację u części pacjentów, zwłaszcza zmian o niskim potencjale proliferacyjnym i przy braku cech agresywności. Strategia ta pozwala uniknąć ryzyka leczenia operacyjnego, jednak wiąże się z koniecznością długotrwałego nadzoru oraz nie eliminuje całkowicie ryzyka progresji nowotworu. W konsekwencji poszukiwane są rozwiązania pośrednie między obserwacją a leczeniem chirurgicznym.

Rozwój endoskopii interwencyjnej stworzył możliwość miejscowego, oszczędzającego narząd leczenia wybranych zmian trzustkowych. Początkowo największe zainteresowanie budziła alkoholizacja pod kontrolą EUS (EUS-EA – endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation), jednak metoda ta charakteryzuje się ograniczoną przewidywalnością efektu oraz ryzykiem niekontrolowanego rozprzestrzenienia etanolu poza obręb guza. Obecnie największe znaczenie zyskała EUS-RFA, która umożliwia precyzyjne dostarczenie energii cieplnej i uzyskanie kontrolowanej martwicy koagulacyjnej^4-8.

Dostępne dane kliniczne wskazują, że EUS-RFA cechuje się bardzo dużą skutecznością techniczną, wysokim odsetkiem odpowiedzi klinicznej i radiologicznej oraz akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w leczeniu insulinoma oraz małych, dobrze zróżnicowanych niefunkcjonalnych PanNET. Coraz więcej autorów postrzega tę metodę jako realną alternatywę dla leczenia operacyjnego u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem chirurgicznym lub nieakceptujących zabiegu operacyjnego. Jednocześnie obserwuje się stopniowe odchodzenie od alkoholizacji zmian trzustki na rzecz technik wykorzystujących energię termiczną.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat zastosowania technik ablacyjnych w leczeniu ogniskowych zmian neuroendokrynnych trzustki, ze szczególnym uwzględnieniem EUS-RFA. Praca koncentruje się na praktycznej kwalifikacji pacjentów, technice zabiegu oraz jego skuteczności i bezpieczeństwie, a także na ocenie odpowiedzi i schemacie kontroli po leczeniu. Dokument nie dotyczy leczenia raków neuroendokrynnych (NEC – neuroendocrine carcinomas), guzów neuroendokrynnych (NET – neuroendocrine tumors) w stopniu G3, zaawansowanej choroby przerzutowej ani ablacji zmian torbielowatych trzustki.

Aktualne strategie leczenia małych PanNET

Postępowanie terapeutyczne u chorych z PanNET powinno być zindywidualizowane i każdorazowo omawiane w zespole wielodyscyplinarnym. Przy wyborze metody leczenia powinno się uwzględniać:

• czynność hormonalną guza
• wielkość, lokalizację i tempo wzrostu guza
• stopień zróżnicowania histologicznego guza
• indeks Ki-67
• obecność objawów
• relację guza do MPD i naczyń
• wyniki badań obrazowych
• obecność przerzutów
• wiek, choroby współistniejące oraz preferencje pacjenta.

Tabela 1. Proponowane wskazania i przeciwwskazania do EUS-RFA u chorych z PanNET

W praktyce klinicznej u chorych z małymi, miejscowo ograniczonymi PanNET rozważa się trzy główne strategie postępowania: aktywną obserwację, leczenie chirurgiczne oraz miejscowe leczenie ablacyjne (tab. 1).

Leczenie operacyjne pozostaje standardem postępowania w przypadku PanNET z cechami zwiększonego ryzyka onkologicznego, w tym zmian większych, rosnących, czynnych hormonalnie lub o wyższym potencjale proliferacyjnym. Chirurgia wciąż jest jedyną metodą umożliwiającą radykalne usunięcie guza i pełną ocenę histopatologiczną preparatu. Jednocześnie operacje trzustki wiążą się z istotnym ryzykiem powikłań, dlatego u chorych z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami o niskim potencjale biologicznym konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści onkologicznej do ryzyka leczenia.

Największe kontrowersje dotyczą obecnie postępowania w przypadku niefunkcjonalnych, dobrze zróżnicowanych PanNET o średnicy poniżej 2 cm. U wybranych pacjentów z małymi zmianami, zwłaszcza nieprzekraczającymi 1 cm, bez poszerzenia przewodu trzustkowego, cech naciekania, szybkiego wzrostu czy podejrzenia zajęcia węzłów chłonnych wytyczne European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) i National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dopuszczają strategię aktywnego nadzoru. Podejście to wynika z obserwacji, że znaczna część niewielkich PanNET charakteryzuje się powolnym przebiegiem i niskim ryzykiem progresji w krótkiej oraz średniej perspektywie czasowej.

Niepewność terapeutyczna pozostaje jednak szczególnie duża w grupie pacjentów ze zmianami o średnicy 1-2 cm. W tej populacji sama wielkość guza nie powinna być traktowana jako jedyny czynnik determinujący sposób postępowania. Część badań wskazuje na możliwość bezpiecznej obserwacji starannie wybranych pacjentów, podczas gdy w innych analizach odnotowano istotny odsetek zmian cechujących się większą aktywnością proliferacyjną, obecnością przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych lub innymi objawami bardziej agresywnego przebiegu. W konsekwencji decyzja o leczeniu powinna opierać się na łącznej ocenie czynników klinicznych, biologicznych i anatomicznych, a nie wyłącznie na średnicy zmiany.

W tej przestrzeni między aktywną obserwacją a leczeniem chirurgicznym coraz większego znaczenia nabierają techniki ablacyjne wykonywane pod kontrolą EUS. Ich celem jest miejscowe zniszczenie guza przy zachowaniu miąższu trzustki i ograniczeniu ryzyka związanego z resekcją narządu. Szczególne zainteresowanie budzi EUS-RFA, która w ostatnich latach wykazała wysoką skuteczność techniczną oraz korzystny profil bezpieczeństwa w leczeniu zarówno insulinoma, jak i wybranych małych niefunkcjonalnych PanNET.

Należy jednak podkreślić, że EUS-RFA nie jest obecnie uznawana w głównych wytycznych ENETS i NCCN za standardową alternatywę dla chirurgii. Jej zastosowanie pozostaje zarezerwowane przede wszystkim dla starannie wyselekcjonowanych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego, odmawiają zabiegu lub u których leczenie resekcyjne wiązałoby się z nieproporcjonalnie dużym ryzykiem. Kluczowe ograniczenia tej metody obejmują: brak jednoznacznych kryteriów kwalifikacji, nieustalone optymalne parametry ablacji, niepewną minimalną bezpieczną odległość od MPD oraz brak standaryzowanego schematu kontroli po zabiegu.

Współczesne leczenie małych PanNET powinno być zatem postrzegane jako wybór między trzema uzupełniającymi się strategiami: obserwacją, chirurgią i leczeniem ablacyjnym. O ile miejsca aktywnego nadzoru oraz resekcji chirurgicznej zostały relatywnie dobrze określone, o tyle rola EUS-RFA wciąż się zmienia. Dostępne dane sugerują, że metoda ta może stanowić istotną opcję pośrednią u pacjentów z małymi, dobrze zróżnicowanymi zmianami, szczególnie średnicy 1-2 cm, u których sama obserwacja budzi wątpliwości, a chirurgia może oznaczać nadmiernie inwazyjne leczenie.