lek. Jakub Rogalewicz

lek. Aleksandra Sobuń

dr hab. n. med. Agata Sebastian

Definicja i istota choroby

Twardzina układowa (SSc – systemic sclerosis) jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu auto­immunologicznym, charakteryzującą się postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych. Dla choroby charakterystyczna jest uogólniona waskulopatia spowodowana zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej. Twar­dzina układowa występuje rzadko – chorobowość szacuje się na 10-30/100 000 osób dorosłych, z przewagą kobiet (3-8 : 1), szczyt zachorowania przypada między 30 a 50 rokiem życia¹. Mimo że SSc to rzadka choroba reumatologiczna, jej wczesne rozpoznanie, monitorowanie i koordynacja opieki wielospecjalistycznej w ogromnej mierze spoczywają na barkach lekarza internisty i lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). Często to do nich w pierwszej kolejności zgłaszają się pacjenci z izolowanym objawem Raynauda (blednięcia palców), obrzękiem bądź stwardnieniem skóry palców. Od ich czujności diagnostycznej zależy czas wdrożenia terapii, który bezpośrednio przekłada się na rokowanie pacjenta².

Twardzina układowa jest chorobą heterogenną – od stosunkowo powoli postępującej postaci ograniczonej przez gwałtownie postępującą postać uogólnioną aż po warianty bez zajęcia skóry (scleroderma sine scleroderma) i zespoły nakładania z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Nie­zależnie od fenotypu u podłoża leży wspólny mechanizm patogenetyczny: mikroangiopatia (waskulopatia) i aktywacja fibroblastów – wskutek autoimmunizacji.

Patogeneza

Patogeneza twardziny układowej, podobnie jak większości chorób reumatycznych, jest wieloczynnikowa i nie do końca poznana, jednak aktualny model opiera się na trzech ściśle powiązanych ze sobą filarach, które zostaną omówione poniżej³.

Waskulopatia i dysfunkcja śródbłonka

Najwcześniejszym, często subklinicznym zdarzeniem jest uszkodzenie komórek śródbłonka drobnych naczyń, które prowadzi do aktywacji płytek krwi, wzmożonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych (cząsteczki adhezji komórek śródbłonka typu 1 [VCAM-1 – vascular cell adhesion molecule 1], cząsteczki adhezji międzykomórkowej typu 1 [ICAM-1 – intercellular adhesion molecule 1]) oraz upośledzenia produkcji tlenku azotu i prostacykliny przy jednoczesnym wzroście stężenia endoteliny 1 – silnego czynnika kurczącego naczynia i promującego włóknienie. Klinicznym wykładnikiem tych zaburzeń są: objaw Raynauda, teleangiektazje, owrzodzenia palców oraz twardzinowy przełom nerkowy.

Aktywacja fibroblastów i włóknienie

Głównym promotorem włóknienia jest transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β), aktywowany m.in. przez uszkodzony śródbłonek i reaktywne formy tlenu. TGFβ stymuluje różnicowanie fibroblastów w miofibroblasty, które nadmiernie produkują składniki macierzy pozakomórkowej (kolagen typu I i III, fibronektynę), prowadząc do nieodwracalnego włóknienia skóry, płuc, mięśnia sercowego i innych narządów. Istotną rolę odgrywają również płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor), interleukiny: 4, 6 i 13 oraz szlak Wnt/β-kate­niny.

Autoimmunizacja i zaburzenia odporności

Tabela 1. Przeciwciała markerowe twardziny układowej

Zaburzenia immunologiczne dotyczą zarówno odpowiedzi wrodzonej (aktywacja makrofagów, komórek dendrytycznych, uwalnianie cytokin prozapalnych), jak i nabytej. Limfo­cyty T CD4+ (szczególnie subpopulacje Th2 i Th17) oraz limfocyty B odgrywają kluczową rolę w podtrzymywaniu procesu zapalnego i włóknienia. Obecność swoistych autoprzeciwciał przeciwjądrowych (ANA – antinuclear antibodies) stanowi nie tylko marker diagnostyczny, lecz także prognostyczny (tab. 1). 

Objawy twardziny układowej

Zakres objawów twardziny układowej jest niezwykle szeroki – od objawu blednięcia (Raynauda) i stwardnienia skóry palców po zagrażające życiu powikłania pulmonologiczne, kardiologiczne i nefrologiczne^1,2.